原文地址:https://pubs.rsna.org/doi/full/10.1148/radiol.2015150103

摘要：
目的:研究可以表征白质微结构的扩散张量成像(DTI)参数随年龄的纵向变化，并探讨心血管危险因素是否影响这种纵向变化。

材料与方法:本前瞻性人群队列研究由国家政府监督的专业伦理委员会批准，所有参与者均签署书面知情同意书。使用研究专用的1.5-T磁共振(MR)对未患痴呆症的社区居住者进行了两次独立访问，平均间隔2.0年。在获取了基线数据的810名参与者中，有501人获得了纵向成像数据(平均年龄69.9岁;年龄范围:64.1-91.1岁)。通过对大脑白质束中间位置的DTI参数的分析，研究其随着时间的变化，然后使用体素多元线性回归进行局部分析。此外通过将心血管危险因素作为两项分析的附加决定因素来评估其影响。

结果:在2.0年的随访间隔期间，整体各向异性分数(FA)下降了0.0042 (P<.001)，而平均扩散系数(MD)增加了8.1×10^-6 mm²/sec (P<.001)。通过对大脑白质束的基于体素的分析，发现在大脑白质束上57%的体素骨架中FA平均下降0.0082 (Pmean = .002)。而感觉运动通路上的体素的FA增加了0.0078 (Pmean = .009)。79%的白质束体素的MD平均增加10.8×10^-6mm²/sec (Pmean< 0.001)。此外，白质变性在年领更大的老年人中更为明显。心血管危险因素通常与白质微结构的纵向变化无关。

结论:纵向弥散磁共振影像分析表明，在正常衰老过程中，正常白质广泛存在微结构的恶化，感觉运动纤维相对较少。

1.背景：
人们已经认识到灰质损失和白质退化在大脑衰老和认知能力下降中都起着重要的作用(1)，并且被假设为血管类疾病病因(2)。弥散张量磁共振成像(DTI)是一种无创性磁共振(MR)成像技术,它通过测量水分子的扩散,可以用来量化白质组织的细微变化，这是常规结构成像不可见的。DTI提供了多个参数，其中各向异性分数(FA)和平均扩散率(MD)应用最为广泛。FA描述扩散的方向性，较低的值通常反映在白质区域的白质纤维（fiber）在微观上的组织性（microstructural organization）的降低。MD代表水扩散的整体大小，数值越高一般反映白质纤维的微观组织性的减少(3)。
白质在微观上的组织性的减少可能阻碍神经认知网络内部和之间的沟通，这可能会导致认知障碍(4)。为了识别神经退行性疾病的高风险人群，在早期量化脑组织的变化是很重要的(5)。然而，这也需要对与年龄相关的特性的变化进行基线数据描述。
DTI的定量性质使其非常适合于纵向分析，纵向分析可能在白质微观结构变化的早期检测中更加敏感。然而，对纵向数据分析的研究仍然缺乏，研究大多是在小样本量和认知障碍或阿尔茨海默病患者中进行的(6-9)。然而，较少的在正常衰老被试的纵向研究以及横向研究表明，在正常衰老期间，白质FA较低和较高的MD (6-1)，但是在交叉纤维的脑区域的观察结果不统一，这些变化在不同的大脑区域是不同的(8,9,12,13)。因此，这些结果需要在更对的纵向研究中得到证实。
因此，在本研究中，我们旨在纵向研究中确定表征白质微结构特征的DTI参数的变化情况，并研究心血管危险因素是否影响这一纵向变化(14,15)。

2 材料和方法
2.1 研究群体：
该研究基于鹿特丹研究(Rotterdam Study)的参与者。鹿特丹研究是一项前瞻性的基于人群的队列研究，调查了与年龄相关的疾病的原因和后果(16)。最初的研究人群包括7983名年龄在55岁以上的参与者，他们居住在荷兰鹿特丹郊区的奥姆摩德。在2000年，该队列又增加了301名55岁或55岁以上的人，他们生活在该区域，但是以前没有被包括在内(16)。自2005年以来，脑磁共振成像已被纳入研究的核心方案。在2005年和2006年，从队列扩展中随机选择1073名参与者参加鹿特丹扫描研究(17)。参与者接受了三次成像:一次在2005年或2006年，一次在2008年或2009年，一次在2011年或2012年。后两个时间点采集的影像学检查包括在当前分析中使用的升级后的DTI采集，将2008年或2009年的检查定义为基线研究，将2011年或2012年的检查定义为后续研究。我们排除了在任何时间点患有痴呆或有磁共振成像禁忌症(包括幽闭恐惧症)的个体。在2008年或2009年采集的数据中，原定的1073人中的899个人可获邀参加，其中810人符合资格，741人参加。在2011年或2012年的随访中，741人中有649人参与者被再次邀请;其中有625人符合条件，548人参加。我们排除了图像采集不完整的参与者(n = 5)，有MR成像定义的皮层梗死(n = 20)，以及那些成像有伪影妨碍了后续影像自动处理的参与者(n = 22);因此，我们留下501名参与者的纵向DTI数据可供分析。图1显示了包含参与者的流程图。鹿特丹研究由医学伦理委员会根据荷兰卫生、福利和体育部执行的《鹿特丹人口研究法案》批准。所有参与者均获得书面知情同意。

2.2 MR成像
使用1.5T磁共振成像仪(Signa Excite;通用电气医疗(密尔沃基，威斯康星州)用于这项研究，并在没有重大硬件或软件更新的情况下进行了维护(17)。简而言之，成像包括脂肪压制的T1-SPGR序列、质子密度加权序列和T2-FLAIR序列(17)。对于DTI，我们执行了单次发射扩散加权自旋回波回波平面成像序列(重复时间msec/回波时间msec为8575/82.6;视场为210×210毫米;成像矩阵为96×64 [k-space中零填充到256×256]截面厚度，3.5毫米;35层连续采集)。DTI中最大b值为1000s/mm²，25个非共线方向；另外采集3组b值为0的数据

2.3 组织分割
使用自动分割方法在基线检查的影像数据上将大脑分为灰质、白质、脑脊液和背景组织(18)。使用一个自动后处理步骤，基于T2-FLAIR影像数据将白质分为正常白质和病变白质(WMLs)(19)。将脑灰质、白质和脑脊液总量相加用来计算颅内体积(不包括小脑和周围脑脊液)。通过对DTI的b0图像和T1加权图像的影像配准 (20)，将分割出来的WMLs映射到DTI图像空间。

2.4 DTI数据处理
扩散数据通过标准化处理流程进行预处理(21)。简而言之，DTI数据通过将所有采集到的DTI数据（所有方向的数据）与采集到b=0的图像（以下简称b0图像）进行仿射配准，包括梯度矢量方向的校正，进行涡流校正和对被试头动的校正。扩散张量使用非线性Levenberg-Marquardt估计，可在ExploreDTI软件中进行执行(22)。从扩散张量图像（也即使采集到的所有方向的DTI数据）中计算表示组织微观结构的FA和MD。此外通过检查FA图像的横截面（axial sections）来判断张量你和是否存在伪影(M.d.G，一位具有5年扩散图像分析经验的研究员;L.G.M.C是一名放射科医师，拥有2年的扩散图像分析经验)。

2.5 影像配准
通过图像配准，实现了受试者内(两个时间点之间)和受试者间的图像在空间上的匹配。采用改进的基于白质束的空间统计(TBSS)和优化的高自由度配准，取代了原始TBSS方法自带的两阶段的配准投影方法(23,24)。这种配准方法在附录E1(在线)中描述。所有的配准都是通过在横轴面上检查原始图像和目标图像(m.d.g.， L.G.M.C.)的重合程度。配准后，可以在标准空间(蒙特利尔神经研究所152模板，由FSL软件[25]提供)通过从随访图像中减去基线图像来计算DTI参数的变化。
通过利用该研究中的被试和TBSS分析可以得到一个将所有被试影像数据平均后的FA图像，将FA的阈值设置为0.25最终可以得到一个白质束“骨架”。后续将基于这个骨架分析两个时间点DTI参数的差异。

2.6 风险因素评估
以下心血管危险因素是根据在基线MR成像之前的某一时间点的家庭访谈和体检(16)得出的信息进行评估的。受试者坐着时使用随机零血压计测量两次血压。记录抗高血压药物的使用情况。糖尿病状态以空腹血糖(≥7.0 mmol/L)、非空腹血糖(≥11.1 mmol/L)或是否使用抗糖尿病药物为依据。通过访谈对吸烟史进行评估，并将参与者分为从未吸烟、曾经吸烟或目前吸烟的人。测定血清总胆固醇和高密度脂蛋白胆固醇水平，同时记录降脂药物的使用情况。用编码基因组DNA样本检测载脂蛋白E (APOE)ε4等位基因携带者。风险因素评估比基线MR成像平均提前3年。

2.7 统计分析
通过测量白质“骨架”的DTI参数骨架，对白质组织的扩散特性的变化进行了全局和局部评估。对于全局分析，我们调查了整个白质骨架的平均FA和MD的变化骨架，这其中要在白质骨架中排除基线检查中标记为WML的体素。我们使用三个模型，用多元线性回归评估扩散测量是否存在整体上的变化。在模型1中，我们调整了年龄、性别、成像的时间间隔和ICV（颅内体积）。此外，我们考虑了模型1的替代方案，在模型1中，我们校正了对每个个体的白质宏观结构的测量:白质萎缩(使用正常的白质体积)或WML负荷(使用自然对数转换，以校正偏态体积分布)，而不是年龄。在模型2中，我们还对白质萎缩和WML负荷进行了调整，以识别白质微观结构的变化，确保这些变化白质宏观结构变化无关，后者也可能影响扩散率的测量。在模型3中，我们将不同的心血管危险因素单独添加到模型1中，分别研究这些因素对白质微结构变化的影响。对于血压和胆固醇的分析，药物使用被认为是一个混杂因素，并被添加到模型中。为了分析总胆固醇水平，将高密度脂蛋白胆固醇水平作为混杂因素。所有的全局分析使用SPSS统计软件(版本20;IBM,纽约阿蒙克)。
对于局部TBSS分析，我们对体素使用与全局分析相同的模型进行了多元线性回归分析，也将分析限制在(基线)正常出现的白质。如果在模型3的测试中发现显著的相关性，我们还进行了分析，修正了宏观的白质变性的测量，以排除白质萎缩和WML的影像。我们使用了默认设置的无阈值聚类增强(26)来促进空间聚类结果，并使用基于排列的方法(使用5000个排列)来控制家族错误率（FWE）(27)。所有的分析都是通过使用内部调整版本的在FSL软件中可用的随机工具（Randomise tool）(25)，其中在每个排列中丢弃WML体素。

3 结果
表1显示了501名参与者的临床特征数据。采集基线磁共振成像时的平均年龄为69.9岁（范围为64.1-91.1岁），253名（50.5%）受试者为女性。在全局的分析水平上，校正了年龄、性别、成像间隔和ICV，显示正常白质骨架中的FA平均下降0.0042 (P<.001)，平均MD增加8.×10^-6 mm²/sec (P<.001)。 (模式1)。同样的变化也被观察到，当控制了白质的萎缩和WML负载的影响(模型2)。如表2所示,这两个额外的变量也与MD的变化有关(例如,更高的WML负荷，正常白质的减少,和更高的年龄，都会导致MD增加)，但与FA的变化无关。

请注意。除非另有说明，数据均展示为平均值±标准差或患者人数（括号里百分比）。共纳入501人;但是，以下变量缺少数据:血压(n = 4),使用降血压药物(n = 2,重叠血压)、糖尿病(n = 5),吸烟史(n = 5),血清总胆固醇水平(n = 3),使用降脂药物治疗(n = 2,不重叠的胆固醇),和APOE ε4 携带者 (n = 15)。NAWM =正常的白质。
*数据为中位数，括号中的数据为四分位范围。

从图2（基于体素的分析，模型2）中可以看出，在随访期间57%的白质骨架中的体素的FA平均下降0.0082 (Pmean = .002)。然而，在大多数感觉运动束中，FA平均增加了0.0078 (Pmean = .009)。使用模型1和模型2得到的随时间的变化没有实质性的不同。FA在从脑干延伸至内囊的感觉运动束和辐射状冠向上进入运动皮层的白质束中被发现增加(图2)，而且占白质骨架的8.5%。在79%的白质骨架的体素中，MD平均增加10.8×10^-6 mm²/sec(P_mean< 0.001)。脑室周围和穹窿周围的增加最为明显。没有体素发现MD显著的减少。在FA增加的体素中，MD也平均增加了10.2×10^-6 mm²/sec (P_mean<.001)。通过将体素分析限制在正常的白质，分析的自由度在体素和体素之间是不同的。然而，变异是平滑的，模型1和模型2中每个体素包含的最小受试者数量为295。

图2:经过2年的随访，经年龄、性别、影像间隔、颅内体积、白质宏观结构变化校正后DTI参数的变化。顶部一行:FA随时间变化显著(P<0.05)的区域。蓝色表示FA增加;红色和黄色表示FA下降。底部一行:平均扩散系数MD有显著(P<.05)变化的区域。蓝色表示MD增加。没有体素显示MD显著减少。使用置换检验的方法控制家庭错误率。P值如图E2(在线)所示。结果是以标准空间坐标覆盖在群体平均后的FA图像上，用黑色表示没有发生显著(ns)变化的骨架体素。

图3和4显示了FA(图3)和MD(图4)的变化是如何依赖于模型1和模型2中的各种参数的。对于模型1，我们在44%的骨架体素中观察到年龄与FA(下降)或MD(增加)之间的联系(对于FA, Pmean = .03;对于MD, Pmean = .02)。当我们在模型中加入宏观结构白质变化(白质萎缩和WML负荷)的测量时，这些关联在强度和程度上都降低了(在9.4%的骨架体素)。图中还显示了模型2中白质萎缩和WML负荷以及FA和MD变化之间的关联。图E1a(在线)显示了白质萎缩和WML负荷不随年龄校正的独立关联(替代模型1)。DTI参数的变化在男性和女性之间没有发现差异。图E1-E4(在线)显示了分析的P值。

图3:基线年龄和宏观白质变化以及2年随访后FA的变化。最上面一行:在黄色到红色区域，FA下降与基线年龄较高相关(根据性别、成像间隔和ICV调整)。中间行:FA变化与正常白质(NAWM)体积减少和WML体积增加有关。(均根据年龄、性别、成像间隔和ICV进行了调整)。下面一行:当另外调整正常的白质体积和WML体积时，与老年相关的FA下降区域。反向关联显示无显著体素(未显示)。结果显示有显著性(P < 0.05);采用置换方法控制了家族错误率。P值如图E3(在线)所示。结果以标准空间坐标覆盖在群体平均后的FA图像上，并显示非显著的正常出现的白质骨架体素(黑色)。

图4:基线年龄和宏观白质变化，以及2年随访后MD的变化。顶部一行:蓝色区域显示与基线年龄较高相关的MD增加(根据性别、成像间隔和ICV调整)。中间行:MD的改变与正常白质(NAWM)体积的减少和WML体积的增加有关。(均根据年龄、性别、成像间隔和ICV进行了调整)。最下面一行:调整正常的白质体积和WML体积后，与老年相关的MD增加区域。反向关联显示无显著体素(未显示)。结果有显著性差异(P < 0.05)。采用置换方法控制了家族错误率。P值如图E4(在线)所示。结果以标准空间坐标覆盖在群体平均后的FA图像上，并显示非显著的正常出现的白质骨架体素(黑色)。

当调查心血管危险因素与纵向DTI变化的关系时，我们只有载脂蛋白ε4携带者与总血清胆固醇水平与FA和MD的变化有关。具体来说，ε4携带者与非携带者相比，FA局部增加，但整体水平上没有变化。这些局部差异在右半球比左半球更明显，主要发生在半卵丘和侧脑室三角区附近的白质。相反，我们观察到，与非携带者相比，载脂蛋白ε4携带者仅在一个小的周缘簇（peritrigonal cluster）中MD较低。当我们对白质的宏观结构进行校正时，这些观察到的关联仍然存在退化。同样，我们观察到载脂蛋白ε4携带者的MD在整体水平上有略小的增长（表3）。
在左半球，总血清胆固醇水平局部与MD的更大增加相关。区域包括放射冠和侧脑室后角和前角周围的白质。当进一步校正白质变性的宏观结构测量时，这些观察到的关联仍然存在。其他心血管危险因素与组织微观结构的整体或局部变化无关。表3给出了整体水平上DTI参数变化的结果。

4 讨论
在这个以大样本老年人的纵向研究中，我们发现显微组织的组织变化与白质微结构的恶化相一致。在为期2年的随访期间，微观结构的缺失全面反映在FA的减少和MD的增加，与白质萎缩和WML负荷的严重程度无关。在体素水平上，我们发现了白质变化的区域差异，在大部分大脑中FA减少，但在从脑干到运动皮层的大部分感觉运动通路中FA增加。相比之下，MD在整个白质骨架中增加，而没有任何白质的显著降低。我们发现，随着年龄的增长，局部的白质退化更为明显，这表明在相同的随访时间内，老年人比较为年轻的人表现出更多的白质微结构变化。这在一定程度上可以通过白质宏观上的变性(即白质萎缩和WML负荷)来解释，这种变性也随着年龄的增长而增加。无论全局分析水平还是局部分析水平，我们只确定了已知的脑白质萎缩决定因素(心血管因素)和WML负荷与DTI参数随时间的变化之间的少数关联。这些发现有助于我们理解与年龄相关的大脑变化，并可能有助于未来识别导致疾病的早期异常。
正常白质老化的横向研究普遍显示，年龄越大，FA越低，MD越高(1,11,12)，这与我们的研究结果一致。在对同一人群较早时间点的横向分析中，我们发现了与年龄本身类似的效应(即，与年龄的大多数关联是由白质宏观上的变性所驱动的)(10)。这两项结果都表明，随着年龄的增长，白质变性并不是单纯由于衰老，也不是单纯由白质变性的宏观指标驱动。纵向分析，是可靠描述随时间的变化的手段，发现了FA减少，MD增加（6,9）。我们的研究结果使我们能够证实许多纵向和横向的研究结果，并在更大人群中对正常出现的白质进行扩展。
在感觉运动通路中，我们发现了一种看似矛盾的FA增加，这可能与这些体素内有多个方向的纤维束（如交叉或接触纤维）有关。一条纤维束的选择性变性与另一条纤维束的相对保留可能导致FA增加，同时MD增加。这种效应先前在瓦勒变性研究中观察到（28），并在阿尔茨海默病的横向研究中详细描述（29）。从脑干经内囊和放射冠上升到运动皮质（即交叉纤维或相邻纤维密集的区域[30,31]）的FA增加似乎表明感觉运动纤维相对较少。在穹窿内，我们发现MD增加最强。这可能反映了边缘纤维微结构组织的缺失，但我们应该注意到，与我们的成像像素大小相比，该束较小，并被脑脊液包围。因此，这些发现可能代表了以下因素的组合：白质微观和宏观上（比如白质束变薄）结构的变化 (32)。
我们确实观察到与APOE ε4携带者的与直觉相反的关联。在整体分析上，我们观察到载脂蛋白ε4携带者的MD较非携带者降低。在局部分析上，我们观察到在WML高流行地区，载脂蛋白ε4携带者的FA比非携带者的FA增加。这些观察结果与APOE基因型的横向研究结果相反，横向研究通常显示ε4等位基因与白质微结构广泛恶化存在相关(33,34)。进一步观察，这种矛盾的FA增加在很大程度上可以解释为携带者较低的FA基线和非携带者前后较大的FA减少。较高的血清胆固醇水平与左半球随着时间的推移更强的MD增加有关。当我们调查其他心血管危险因素时，我们观察到白质微观结构的整体或局部变化都与之无关;这一发现与另一项纵向研究(6)的发现一致，但与横向研究(2,35)不一致。APOE和心血管因素的这些差异可能是由于相对较短的随访间隔，这意味着(聚类)体素和整体统计数据的动力相对不足。另一种可能是，心血管危险因素引起的改变可能在白质束的外围更突出，而TBSS方法集中在白质束的中心。然而，最重要的是，我们的纵向设计只探索了差异效应，而不是总暴露时间累积的差异，这使得分析无法发现心血管危险因素的细微差异变化。
我们的研究有几个局限性。首先，相对较短的随访间隔可能对检测随时间变化的差异敏感性有限，特别是在危险因素的差异影响的情况下(如前所述)。这意味着我们不能从由老化造成的变化中消除和风险因子相关的变化。这也阻碍了将我们的研究结果直接转化为个体受试者（例如，用于临床护理）。第二，研究方案于2005年和2006年确定；因此，对于现行标准而言，DTI采集的空间分辨率相对较差（23）。尽管TBSS的使用减轻了主要白质束的部分体积效应，尽管我们对整个白质萎缩进行了调整，但分辨率降低了检测非常薄束变化的灵敏度。然而，我们发现在所研究的时间间隔内，白质微结构普遍恶化。第三，我们在两个时间点都排除了患有痴呆症的参与者，但我们没有排除患有轻度认知障碍的人，因为轻度认知障碍导致的老化相关的疾病正在我们的研究范围。这可能导致纳入一些临床前痴呆患者，这可能会影响我们的结果。
总之，在这项对正常老化时大脑白质微观结构的大型纵向分析中，我们发现正常白质的微观结构普遍恶化，但是感觉运动纤维受到的影响相对较少。我们发现在年龄更老的老年人中的变化更为显著。这一发现的部分原因是伴随的白质宏观结构上的损伤。心血管危险因素通常与白质微结构无关。这些关于衰老中白质退化的见解可能有助于我们理解神经退行性疾病的病理生理学。

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