老年脑白质变性：纵向弥散磁共振成像分析
快速了解
1. 研究背景
基础介绍：
弥散张量磁共振成像(DTI)是一种无创性磁共振(MR)成像技术,它通过测量组织水分子的扩散情况,进而定量化脑组织的微结构的情况。DTI提供了多个表征组织微结构的参数，FA（fraction anisotropy），MD（mean diffusivity）,RD（radial diffusivity）和AD（axial diffusivity）。微结构不同于MR上的T1，T2加权像。从T1，T2加权上可以从宏观上分辨出不同的结构，即灰质，白质，脑脊液或者说病灶。通过改变DTI的成像参数可以测出不同的水分子在组织中的扩散情况，而这些情况是可以在一定程度上反映组织的微结构的变化，如轴突周围的髓鞘发生脱髓鞘的变化等。在白质中，由于是有许多axons以一定的相同的朝向聚集在一起，如此axon内部的水分子的扩散方向可以认为是被限制了axon的朝向上，即更多的水分子是沿着axon的方向进行扩散。而FA参数正是反映水分子扩散各向异性程度的参数，即白质中的水分子扩散更倾向于某一个方向，所以其FA值比较高。而灰质中，由于不具有白质的结构的那种朝向性，所以其中的水分子在空间上更个方向扩散的概率大致相同，所以其FA值偏低。MD表示的则是水分子朝着各个方向扩散的扩散速率的平均。
人们已经认识到灰质损失和白质退化在大脑衰老和认知能力下降中都起着重要的作用。白质在微观上的组织性的减少可能阻碍神经认知网络内部和之间的沟通，这可能会导致认知障碍。本文正是利用DTI技术去研究正常老化过程中，脑组织中白质微结构的变化情况，并研究心血管危险因素是否影响这一变化。
2. 方法
2.1 被试收集
在排除影像上脑损伤，认知上存在痴呆，以及不能完成MR扫描和影像存在明显头动会影响后期数据处理后，纳入510例老年被试。这些被试进行了两次扫描，第一次为2008或2009年，第二次于2011或2012年。
2.2 影像数据采集
在GE1.5T磁共振上进行采集，包括T1加权图像，T2加权图像，质子加权图像（文中未交代采集参数）和DTI图像（分辨率为233.5mm，b=1000 s/mm2和0 s/mm2,其中b=0重复3次采集，b=1000采集了25个方向）。
2.3 影像组织分割
基于MR采集的结构像将脑组织进行分割，划分出白质，灰质和脑脊液。并通过将灰质，白质和脑脊液体积相加计算大脑体积（ICV, intracranial volume,不包括小脑和周边脑脊液）。
由于老年人大脑白质常伴随白质高信号，所以文章使用一种方法（https://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S1053811909000561?via%3Dihub）基于T2-FLAIR将大脑白质分为正常白质和损伤白质（WMLs, white matter lesion）。随后将划分后的正常白质和损伤白质WML通过T1像配准到DTI的b=0的图像上。
注：文章中提到灰白质，脑脊液组织分割的时候给出了使用的算法，但并没有提出使用软件。这里可以建议使用FSL软件中的FAST进行组织分割（所需的图像为T1加权图像或者T2加权图像）。
2.4 DTI图像处理
对DTI图像进行预处理包括头动矫正，涡流矫正。预处理后的DTI数据在ExploreDTI软件中进行非线性拟合，得到扩散张量（Tensor），并计算出DTI的参数包括FA（fraction anisotropy， 各向异性分数）和MD（mean diffusivity,平均扩散系数）。
注：DTI图像的预处理有一个常规流程，包括去噪，头动矫正，涡流矫正（这些矫正的本质都是配准，即把DTI所有方向的数据配准到b=0的数据上，或者更准确地说是结构像上）。常用的可以进行DTI 预处理以及计算DTI参数的免费软件包。（1）TORTOISE，https://tortoise.nibib.nih.gov/ （2）DIPY https://www.dipy.org/ （3）MRtrix3 https://www.mrtrix.org/ 等。
2.5 TBSS分析
TBSS（tract-based spatial statistics）是一种对白质的DTI参数进行统计分析的方法，可以FSL软件中实现（https://fsl.fmrib.ox.ac.uk/fsl/fslwiki/TBSS/UserGuide ）。TBSS的基本内容/流程是将所有被试的DTI参数图（FA或者MD）非线性配准到标准空间上（MNI152空间），得到一个平均后的FA图，通过设置一个合适的FA阈值，构建出白质“骨架”，并进行统计分析。这种方法的好处主要是可以避免在白质和灰质或脑脊液的交界面由于容积效应造成分析不准确得结果（所以选择构建白质“骨架”，并在该骨架上进行统计分析）。
2.6 风险因子评估
为了评估其他临床特征对可能检测到的差异的影响，文章进行了风险因子评估。具体包括以下因素：血压，是否服务抗高血压药物，空腹血糖，非空腹血糖，是否使用抗糖尿病药物，吸烟史，血清总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇水平，是否服用降脂药物，以及是否是载脂蛋白E (APOE)ε4等位基因携带者。
2.7统计分析
文章进行基于全局水平和体素水平的两种分析。其中每种水平的分析又进行了多元线性回归分析以评估上述风险因子的影响。
全局水平分析是指将每个人的正常白质处的所有体素的FA和MD参数进行平均，然后统计差异。在统计是否存在差异的时候使用了3种不同模型的多元线性回归分析。第一种模型是考虑了年龄，性别，两次成像时间间隔，和颅内体积ICV。其中作为第一种模型的备选，选择考虑了白质的宏观结构的变化，即白质萎缩情况（使用正常白质的体积进行衡量）和白质损伤情况（对其体积使用自然对数进行校准）而不是年龄。第二种模型是除了年龄，性别，两次成像时间间隔，和颅内体积ICV，额外添加了白质萎缩和白质损伤因子。第三种模型，是在模型1的基础上加了上述心血管风险因子。
基于体素水平的分析，即TBSS分析。在进行基于体素水平的分析时同样采用了和上述全局水平分析使用的多元线性回归模型。
3. 结果/讨论
基于DTI成像技术和TBSS分析文章得到了如下结果：
在考虑和白质萎缩和白质损伤这两个因素后（使用多元线性回归分析中的模型2），进行基于体素的TBSS分析，发现在大多数的白质骨架中检测到FA的显著下降，但在从脑干发出的至运动皮层的感觉运动白质束上检测到FA的显著上升。MD则大多数白质骨架中出现上升，并没有检测到下降。
各个因素对白质FA的影响。使用多元线性回归分析的模型发现了年龄对白质骨架中44%的体素的FA的下降和MD的上升起到了显著作用（第一行）。当考虑了白质宏观结构的变化（白质萎缩和损伤）后，年龄的作用下降了许多（受影响的voxel变到了9.4%，第四行）。其中第二和三行表示白质萎缩和白质损伤对FA和MD变化的影响。
图中亮的点表示考虑某个因素后，这个因素（age，NAWM，WML）对FA和MD的改变起到了显著作用。
各个因素对MD的影响。
注：在考虑心血管因素下的基于体素的分析的结果并没有给出图，只有文字描述结果。只有如下整体水平分析的结果（table 3）
